Cuando hablamos de terapias dirigidas, las entendemos como tratamientos que van dirigidos a una diana o a varias, pero de forma específica, con el objetivo de incrementar el efecto antitumoral y reducir los efectos adversos. Las terapias dirigidas llegaron de forma masiva a la oncología hace dos décadas y se caracterizan por haber demostrado su eficacia en grupos específicos de tumores o subtipos tumorales. En tumores neuroendocrinos (TNEs), tenemos dos terapias dirigidas aprobadas a fecha de hoy, everolimus y sunitinib, que intentan bloquear dos de las vías metabólicas más relevantes en estas neoplasias, la vía de mTOR y la neoangiogénesis.


Terapias dirigidas: angiogénesis

La inhibición de la vía de la angiogénesis representa una estrategia atractiva en el tratamiento de tumores con rica vascularización, como son los TNEs en los que se ha visto que poseen una densidad microvascular tumoral hasta diez veces superior a la de otros carcinomas. Cuando conseguimos modificar la neoangiogénesis (la creación de nuevos vasos sanguíneos por parte del tumor o la modificación de los existentes para facilitar la obtención de nutrientes) en cualquier tipo cáncer podemos influenciar tanto en el proceso de crecimiento tumoral (estabilizando lesiones y que no aumenten de tamaño a largo plazo) como produciendo isquemia tumoral (zonas del tumor que degeneran por falta de oxígeno y nutrientes) y, por lo tanto, reducciones del tamaño tumoral.

Así, a partir de estudios preclínicos, se han explorado dos estrategias terapéuticas dirigidas contra la neoangiogénesis tumoral: anticuerpos monoclonales dirigidos contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), como bevacizumab que bloquean el ligando (la proteína que se une al receptor) necesaria para activar las vías de formación de nuevos vasos sanguíneos, y pequeñas moléculas inhibidoras tirosina quinasa dirigidas contra mediadores implicados en la vía (como sunitinib, sorafenib, pazopanib o lenvatinib), que lo que consiguen es bloquear estos receptores de la célula tumoral que son los responsables tanto del crecimiento tumoral como de la formación de nuevos vasos sanguíneos.


SUNITINIB
Sunitinib es el único fármaco de la familia de los antiangiogénicos aprobado para el tratamiento de TNEs de origen pancreático no resecables o metastásicos en progresión. Es un inhibidor tirosina quinasa que inhibe múltiples receptores implicados en el crecimiento tumoral, angiogénesis y metástasis (incluyendo PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3).

En el ensayo clínico fase III (SUN 1111) se incluyeron pacientes con TNEs pancreáticos bien diferenciados no resecables o metastásicos en progresión durante los últimos 12 meses de seguimiento. Los pacientes se aleatorizaron a recibir sunitinib 37.5mg una vez al día de manera continua o placebo. Más de la mitad de los pacientes en ambos brazos habían recibido tratamiento sistémico previo y se permitió el uso de análogos de la somatostatina concomitante con sunitinib.

El estudio fue positivo para su objetivo primario, que era incrementar la supervivencia libre de progresión, reduciendo el riesgo de progresión en un 58% (HR: 0.41, p<0.001). Además, se observó también una diferencia significativa en supervivencia global solo con la mitad de pacientes incluidos ya que el estudio no permitía el entrecruzamiento de brazos (que los pacientes que estaban tomando placebo recibieran sunitinib a la progresión). Este beneficio en supervivencia global llevó a un cierre precoz del estudio tras incluir 171 pacientes y a que todos los pacientes empezaran a recibir tratamiento activo con sunitinib. Además, la tasa de respuestas radiológicas por RECIST (reducción del 30% de la enfermedad o más) fue del 9.3%, pero la gran mayoría de pacientes obtuvieron reducciones tumorales entre el 1-29%. El fármaco demostró un perfil de seguridad aceptable, incluyendo neutropenia, hipertensión y síndrome mano-pie que, junto con la amplia experiencia en oncología en el manejo de este fármaco, lo hacen seguro para la mayoría de pacientes con TNEs.

Existen muchos otros fármacos antiangiogénicos en desarrollo y con actividad prometedora en pacientes con TNEs. El grupo español (GETNE) lidera el desarrollo de dos de estos fármacos, axitinib y lenvatinib. Axitinib ha completado el estudio fase III y está a la espera de resultados que, si son positivos, se convertirá en el primer antiangiogénico que se apruebe para TNEs intestinales y pulmonares. Lenvatinib ha completado el desarrollo en fase II, demostrando la mayor tasa de respuestas por criterios RECIST (una reducción del tamaño tumoral >30% respecto al inicio del tratamiento) hasta la fecha reportada en pacientes con TNEs (42% en TNEs pancreáticos y 16% en intestinales) y está pendiente de decisión de desarrollo en fase III. En 2020 se pondrán en marcha otros dos estudios fase III en Europa con otro fármaco antiangiogénico (surufatinib), que ya ha completado sus estudios en China, también con datos prometedores.


Terapias dirigidas: Vía PI3K/AKT/mTOR

La vía PI3K/AKT/mTOR tiene un papel fundamental en la formación de nuevos tumores al participar en múltiples procesos de proliferación, crecimiento y supervivencia celular. Los estudios preclínicos han demostrado que esta vía se encuentra activa en la mayoría de TNE, por lo que su bloqueo puede suponer una interesante diana terapéutica. Además, los síndromes hereditarios más frecuentemente asociados a TNEs, como la MEN, esclerosis tuberosa, el Von-Hipple Lindau o la neurofibromatosis, cursan todas ellas con hiperactivación de la vía mTOR, y en consecuencia, con mayor incidencia de TNEs.

EVEROLIMUS
Everolimus es un fármaco oral derivado de la rapamicina con la capacidad de inhibir la vía mTOR. Este fármaco ha demostrado actividad antitumoral en estudios preclínicos en líneas celulares tumorales y linfocitos, motivo por el que el desarrollo inicial del fármaco fue como inmunosupresor. El desarrollo del fármaco en TNEs ha sido ambicioso, con tres estudios fase III para demostrar su eficacia en la práctica totalidad de TNEs bien diferenciados del cuerpo, incluyendo orígenes pancreáticos, intestinales y pulmonares.

El estudio RADIANT-2 se diseñó para evaluar la efectividad y seguridad de la combinación de everolimus 10 mg/día o placebo con octreotida LAR 30 mg cada 28 días. Se incluyeron 429 pacientes con tumores carcinoides avanzados e historia de síntomas hormonales asociados. El estudio demostró una reducción del riesgo de progresión del 33%, pero no consiguió demostrar un aumento en supervivencia global, por lo que la combinación de everolimus y octeotrida LAR no llegó a la aprobación en la mayoría de países. Aun así, se considera una opción de tratamiento para pacientes con TNEs intestinales funcionantes cuando se observa progresión al tratamiento con análogos de la somatostatina previos.

El estudio RADIANT-3 reclutó 410 pacientes con TNE avanzados de origen pancreático y los aleatorizó a recibir everolimus 10 mg/día o placebo, permitiendo el uso de análogos de la somatostatina. El tratamiento con everolimus demostró un aumento de la supervivencia libre de progresión con una reducción del riesgo de progresión tumoral del 65% (HR: 0.35, p<0.001). En el mismo estudio se observaron largos respondedores (años en tratamiento) con un perfil de toxicidad característico de este tipo de fármacos (como mucositis oral, anemia e hiperglucemia) que se manejan adecuadamente con la experiencia del oncólogo. El fármaco produce pocas reducciones tumorales significativas (respuestas parciales por RECIST, alrededor del 5% de los casos), pero en la mayoría de pacientes (70% aprox.) se consiguen reducciones tumorales <30% del tamaño tumoral y de forma duradera.

Y finalmente, el estudio RADIANT-4 incluyó 302 pacientes con TNE de origen gastrointestinal o pulmonar, bien diferenciados, sin síntomas funcionantes derivados de la producción hormonal. Fueron aleatorizados a recibir everolimus 10 mg/día o placebo (aquí no se permitía el uso concomitante de análogos de la somatostatina, al ser tumores sin liberación hormonal). En este estudio, everolimus demostró un incremento significativo en supervivencia libre de progresión con una reducción del riesgo de progresión del 52% (HR: 0.48, p<0.0001).

Estos tres estudios han dado la aprobación a everolimus para el tratamiento de los TNE de origen pancreático, gastrointestinal y pulmonar bien diferenciados de grados 1 y 2.

El desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a la vía mTOR se ha centrado en los últimos años en terapias contra otro componente importante de la vía, el fostatidil inositol 3-fosfato (PI3K) y fármacos más potentes inhibidores de los dos complejos de mTOR (el complejo de tipo I y de tipo II, que forman el complejo proteico activo de mTOR), pero hasta la fecha, no han sido capaces de superar el beneficio obtenido con everolimus. El futuro probablemente vendrá de combinar everolimus con otras terapias dirigidas para bloquear las vías de escape y resistencia.

Jaume Capdevila
Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron. Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), Barcelona
Septiembre, 2019